ЭНДОТЕЛИЙ \ ПОДБОРКА

Егор Гамаюн

Administrator
Команда форума
Автор темы #1
ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДОВ -
ОСНОВНОЙ РЕГУЛЯТОР МЕСТНОГО КРОВОТОКА

З.А. Лупинская - докт. мед. наук, проф.

Endothelium produces a wide range of biological active substances of the variable functional specter, including regulators of regional circulation. Endothelial dysfunction can initiate (or modulate) a number of pathological conditions (e.g. atherosclerosis, hypertension, stroke, myocardial infarction, etc.).




Исследования последних 10-15 лет существенно изменили представление о роли эндотелия сосудов в общем гомеостазе. Оказалось, что эндотелий синтезирует огромное количество биологически активных веществ (БАВ), играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамике, гемостазе, иммунных реакциях, регенерации и др.). Наличие такой обширной эндокринной активности у эндотелия дало основание D. Antomuoci, L.A. Fitzpatrick (1996) назвать его эндокринным деревом.

В настоящем обзоре остановимся только на одном направлении функционирования эндотелия - его участии в формировании адекватного кровотока, что обеспечивается согласованием агрегатного состояния крови и тонуса (диаметра) сосудов.

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам (БАВ), он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ [16]. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Дисфункция эндотелия, наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с БАВ попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его БАВ в крови.

Строение сосудистой стенки создает определенную закономерность в распределении факторов свертывания (вазоконстрикторов) и противосвертывания (вазодилататоров). Пока эндотелий цел, не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда (И.В. Давыдовский, 1969). Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей [12, 18, 21], эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких).

Итак, эндотелий может вырабатывать как факторы свертывания (вазоконстрикторы), так и противосвертывания (вазодилататоры).

Активность эндотелия в физиологических условиях. В физиологических условиях изнутри на сосудистой стенке преобладают антикоагулянты - их обилие и высокая активность обеспечивают надежность реакции.

Эндотелий создает гладкую поверхность, покрыт слизистой <дымкой> - гликокаликсом - гликопротеинами, обладающими антиадгезивными свойствами (препятствуют прилипанию тромбоцитов). Небольшой слой фибрина, покрывающий эндотелий, связывает тромбин. Заряд стенки сосуда положительный, что также препятствует сближению тромбоцитов (имеющих положительный заряд) с эндотелием. Однако основной причиной антикоагулянтной и вазодилататорной функции стенки сосудов является синтез эндотелием соответствующих биологически активных веществ.

Оксид азота. Большое значение в поддержании адекватного кровотока придается оксиду азота (NO), который синтезируется эндотелием и является сигнальной молекулой в сердечно-сосудистой системе - реакция сосудов определяется степенью образования NO [21]. Оно происходит с участием NO-синтазы, превращающей a-аргинин в оксид азота (NO) - нестабильный гормон с периодом полураспада в несколько секунд. Существуют три изомера синтазы [5]:

I - нейрональная (в нервных клетках);
II - индуцибельная (в макрофагах);
III - эндотелиальная (в эндотелии).

Механизм действия NO. NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. ЦГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки - КСа2+ -каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование каналов КСа2+, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота [7, 20]. Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект [9, 15].

Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота [6]. Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды.

Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния (О.В. Иванова и др., 1998).

Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности (ЛПНП), оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов (T. Nguyen, Brunson, 1992), может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления [3]. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат.

Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

Простациклин. Большую роль в гемостазе и гемодинамике играет и другой мощный антикоагулянт - простациклин (простагладин Pgl2). Он образуется из фосфолипидов. Под действием циклооксигеназы отщепляется арахидоновая кислота, которая затем превращается в простагландины (Pg2 и РgН2) - нестойкие соединения. Из них под действием фермента простациклин-синтетазы образуется простациклин. Последний, действуя на мембрану гладких мышц, включает месенджеры II типа - аденилатциклазу, увеличивающую в клетке содержание цАМФ, который снижает в них уровень Ca2+.

Таким образом, простациклин действует как антиагрегант, противосвертывающий фактор, причем механизм действия такой же, как и оксида азота: удаление ионов кальция из гладких мышц, что препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Простациклин и оксид азота нормализуют липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза, тормозят ростовый процесс.

Стимуляторами образования простациклина являются, как и для оксида азота, напряжение сдвига, кинины и в отличие от оксида азота - ангиотезин I.

Тромбомодулин. Эндотелий сосудов синтезирует одноцепочный гликопротеид - тромбомодулин, выполняющий функцию рецептора тромбина. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза [10]. Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S (кофактор протеина S) антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз.

Протеины С и S образуются в печени с участием витамина К (протеин S синтезируется также в эндотелии и в мегакариоцитах).

Итак, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.

Эндотелий в физиологическом состоянии инактивирует процессы свертывания еще и по другим механизмам. Одним из них является синтез антитромбина III (образуется также и в печени) -очень сильного активатора гепарина, адсорбируюшегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких, базофилами, тучными клетками. Сам эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества.

Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И, наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины С и S).

Повреждение сосудистой стенки или нарушение функции эндотелия. Эндотелий при повреждении становится инициатором свертывания крови и сужения (спазма) сосудов. В норме это - защитная реакция, предохраняющая организм от потери крови. Но в других, патологических ситуациях данное направление активности эндотелия начинает или усугубляет патологический процесс.

Преобладание агрегантов (и вазоконстрикторов) объясняется следующими основными причинами. Во-первых, повреждение или нарушение функции эндотелия подавляет секрецию антиагрегирующих, противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ; во-вторых, эндотелий в этих условиях секретирует очень активные агреганты, коагулянты и вазоконстрикторы.

Эндотелины - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Открытие эндотелинов в 1988 г. позволило объяснить ряд непонятных феноменов гемостаза в норме и патологии.

Эндотелий секретирует <большой> эндотелин <проэндотелин> (38 аминокислотных остатков). Под влиянием эндотелинпревращаюшего фермента, находящегося внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются три изомера эндотелинов.

Эндотелины - бициклические полипептиды, состоящие из 21 аминокислотного остатка с двумя бисульфидными связями. Имеется большое сходство между структурой эндотелинов и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).

При паракринно-аутокринном действии (т.е. на эндотелий) в ответ на вазоконстрикторы эндотелий вырабатывает антиагреганты, вазодилататоры (NO, простациклин) и натриуретический пептид.

Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:

1) стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;

2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции.

Синтез эндотелинов усиливают тромбин (активизирующий эндотелинпревращающий фермент) и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Эффекты эндотелинов неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - эндотелин-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин., в плазме крови - 4-7 мин. Легкие удаляют до 90% эндотелинов. Эндотелин-1 [4] причастен к ряду патологических процессов (инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертонии, атеросклерозу и др.).

Эффекты эндотелинов определяются и свойствами рецепторов, с которыми эндотелины соединяются. Связываясь с эндотелин А-рецепторами, они тормозят синтез NO в сосудах и вызывают сужение сосудов; присоединившись к рецепторам В-1, вызывают расширение сосудов (тормозится образование цАМФ и усиливается синтез NO).

Имеет значение и доза эндотелинов: в физиологических условиях эндотелины тоже образуются, но в небольшом количестве. Реагируя с В-1-рецепторами, они расширяют сосуды. Однако поврежденный эндотелий синтезирует большое количество эндотелинов, вызывающих вазоконстрикцию. Большие дозы эндотелинов, введенные добровольцам [22], приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению ЧСС и ударного объема сердца, увеличению на 50% сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130% в малом.

При велоэргометрической нагрузке у спортсменов в крови очень быстро повышалось содержание эндотелина-3 с одновременным возрастанием уровня норадреналина (S. Moeda et al., 1997). Считают, что выделение эндотелинов в данном случае имеет нейрогенную природу.

Специфично действие эндотелинов в различных сосудистых областях. В легких они разрушаются, но при легочной гипертензии в крови легких уровень этих веществ повышается в 2-3 раза [13]. Много эндотелинов образуется в почках. Полагают, что эндотелины причастны к развитию почечной гипертензии. При инсультах их уровень повышается и в спинномозговой жидкости.

Ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий сосудов участвует в формировании очень активной агрегирующей и вазоконстрикторной системы - ангиотензиновой. Активной формой этой системы является ангиотезин-II - октапептид, вызывающий генерализованную и очень сильную (в 50 раз сильнее адреналина) реакцию (В.Ф. Мордвин и соавт., 2001). Полупериод жизни ангиотензина-II - 10-12 мин.

Механизм образования ангиотензина II. Исходным веществом для синтеза ангиотензина II служит ангиотензиноген (?2-глобулин), образующийся в печени. Ренин, синтезируясь в юкстагломерулярном аппарате почек, превращает ангиотензиноген в малоактивное вещество - ангиотензин I.

Выделение ренина стимулируется местными (нарушение кровообращения в почках, гипоксия почек) и системными факторами (уменьшение объема циркулирующей крови и воды в организме, снижение артериального давления).

Ангиотензин I преобразуется в активное вещество - ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вырабатывающегося в основном эндотелием сосудов. Особенно много АПФ синтезируется в легких, где имеется богатая сосудистая сеть.

Поскольку ингибиторы АПФ не приводят к полной блокаде ангиотензина II, то считают (Ю.В. Белоусов, 2001), что имеются и другие пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Между ренин-ангиотензиновой системой и симпатоадреналовой (САС) существуют многоуровневые положительные связи (Ж.Д. Ковалева, 2001): ангеотензин II активирует САС, облегчает высвобождение норадреналина, а САС, в свою очередь стимулирует образование ренина почками.

Воздействия ангиотензина II на органы осуществляются через специфические рецепторы двух типов, имеющихся во многих органах. Спектр влияний ангиотензина очень широк.

Совместно с САС ангиотензин II вызывает:

- повышение сосудистого тонуса (сокращение гладких мышц сосудов);

- увеличение объема циркулирующей крови, что происходит благодаря активизации выделения альдостерона (увеличивающего реабсорбцию натрия) и усилению секреции АДГ (задерживающего воду в организме);

- положительные тропные влияния на миокард, приводящие к увеличению минутного объема сердца [8];

- повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена (М.Я. Коган-Пономарев, А. Д. Добровольский, 1996).

В итоге под действием ангиотензина II повышается артериальное давление.

При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает её повреждающим агентом [5]. Это направление действия ренин-ангиотензиновой системы усугубляется тесным взаимодействием ангиотензина II с САС - создается порочный круг: чем выше активность одной системы, тем выше, соответственно, и другой.

В больших дозах ангиотензин II способствует возникновению окислительного (оксидантного) стресса, так как, во-первых, угнетает инактивацию норадреналина легкими; во-вторых, увеличивает активность НАД- и НАДФ-зависимой оксидазы и превращает оксид азота в супероксид азота - один из основных окислителей ЛПНП; в-третьих, уменьшает синтез NO, разрушая брадикинин, сильный стимулятор образования NO; в-четвертых, стимулирует окисление ЛПНП макрофагами.

Таким образом, ангиотензин II, связывая между собой многие факторы, воздействующие на тонус сосудов (ренин-ангиотензино-вую, кининовую, симпатическую нервную систему, альдостерон и др.), становится центральным звеном регуляции артериального давления. Поэтому, с современной точки зрения, считается целесообразным при лечении больных артериальной гипертензией, недостаточностью кровообращения [1] и профилактике острого инфаркта [17] применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангеотензина II.

Кроме перечисленных выше биологически активных веществ, эндотелий вырабатывает еще большое число вазоактивных факторов, участвующих в гемостазе.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибрин-стабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).

Фактор Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; сульфитированный гликопротеид с большим молекулярным весом (1000 цД); стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также друг другу, т.е. усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение ф. Виллебранда возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает, чему способствует повышение синтеза ф. Виллебранда.

VIII-vWF является также носителем ф. VIII - антигемофильного глобулина А, белка с меньшим молекулярным весом (200 кД). Ф.VIII вырабатывается в печени и макрофагами и участвует в процессе внутреннего каскада фибринообразования.

Ф. Виллебранда у здоровых людей предотвращает рост тромба в сосудах, активируя образования плазмина.

Тромбоксан А2 (ТхА2) - очень активный фактор - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивает доступность их рецепторов для фибриногена, активирует коагуляцию, сужает кровеносные сосуды, вызывает спазм бронхов. ТхА2 вырабатывается гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение тромбоксана А2, является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. Тромбоксан еще больше увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кальций активирует фосфолипазу А2, превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G2, Н2, а последний - в тромбоксан А2. Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и реакцию освобождения.

Тромбоспондин - гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Увеличению тромбогенности сосудов при их повреждении или нарушении функции способствует и ряд других, кроме приведенных выше, факторов. Адгезивными и агрегирующими свойствами обладают субэндотелиальные структуры, особенно коллаген.

Коллаген - наиболее распространенное и прочное соединение - ассоциированные, клейкие гликопротеиды и протеогликаны. Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной цепи, стабилизируется многочисленными связями. Выделяют около 19 типов коллагена, отличающихся толщиной фибрилл, волокнистостью или аморфностью. Образуется коллаген в фибробластах, гладких мышцах, эндотелии. В его образовании большую роль играет витамин С.

Коллаген присутствует в коллагеновых волокнах, базальных мембранах, аморфном основном веществе соединительной ткани, связывает компоненты межклеточного вещества с компонентами клеточных мембран. Коллагены, особенно типа I и III, обладают сильными агрегирующими свойствами: при участии адгезивных белков (фибронектина и VIII-WF) они фиксируют тромбоциты.

Большую роль в активизации тромбоцитов играет АТФ, его энергия и продукты распада (АДФ), образующиеся при повреждении эндотелия. Происходит гидролиз и того АТФ, которым богаты тромбоциты. Поэтому в месте повреждения сосуда, где скапливаются тромбоциты, благодаря обилию тромбоагрегирующих факторов, в том числе и АДФ, будет выделяться много энергии, которая необходима для процессов активизации тромбоцитов.

Заключение. Достижения последних лет в изучении структуры и функции эндотелия сосудов открыли совершенно новые его свойства, что способствовало внедрению новых форм лекарственных средств. Эндотелий оказался огромной эндокринной железой, вырабатывающей широкий спектр биологически активных веществ. Биологически активные вещества эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. Состав БАВ, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В физиологическом состоянии БАВ эндотелия создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилятаторами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме.



Литература

1. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Гипотензивная терапия // Кардиология. - 1997. - №3. - С.88-95.

2. Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилятации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т.38. - №3. - С. 37.

3. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю. и др. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой // Патологическая физиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

4. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58.

5. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология - 1998. - №6. - С.4-19.

6. Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1999. - 39. - №1. - С.25-30.

7. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.П. NO активирует Ca2+ - активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP - зависимый механизм // Кардиология. - 2002. - №8. - С.34-37.

8. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патологическая физиология. - 2000. - №3. - С.26-31.

9. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. - №4. - С.58-67.

10. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

11. Мелкумянц А.М., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии // Физиолог. журн. - 1992. - №6. - С.70-78.

12. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. - 1999. - Т.39. - №1. - С.25-30.

13. Сыромятникова Н.В., Кошенко Т.В., Гончарова В.А. Метаболическая активность легких. - СПб.: Интермедика, 1997. - С.35-47.

14. Семченко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии // Физиол. журн. СССР. - 1979. - №2. - С.291-298.

15. Хадарцев А.А. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами // Вестник новых медицинских технологий. - 1999. - Т. IV. - №2. - С.34-37.

16. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.И., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиолог. журн. - 1993. - №8. - С.1-12.

17. Шафер М.Ж., Мареев В.Ю. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка // Кардиология. - 1999. - Т. 39. - С.75-84.

18. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. - 1997. - V.96. - P.3251-3254.

19. Celermajer D.S., Sorensen K.S., Gooch V.M. et al. Non - invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis // Lancet. - 1992. - V.340. - P.1111-1115.

20. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C. et al. Cyclic GMP - dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain cells by direct phosphorykation at serine // Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.10927-10935.

21. Furchgott R.E., Ignore L.S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system. // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. - Webmaster.

22. Killy D.G., Baffigand S.L., Smith T.W. Nitric oxide and Cardiac function // Circulat. Res. - 1996. - V.79. - P.363-380.
 

Егор Гамаюн

Administrator
Команда форума
Автор темы #2
"Выделяют 4 главные функции эндотелия:

Регуляция тонуса сосудов – поддержка нормального артериального давления (АД); сужение сосудов, когда необходимо ограничить кровоток – например на холоде, чтобы уменьшить теплопотерю, или расширение – в активно работающем органе (мышце, поджелудочной железе при выработке пищеварительных ферментов, печени, головном мозге и т. п.), когда необходимо увеличить его кровоснабжение.

Расширение и восстановление сети кровеносных сосудов. Эта функция эндотелия обеспечивает рост тканей и процессы заживления. Именно эндотелиальные клетки во всей сосудистой системе взрослого организма делятся, передвигаются и создают новые сосуды! К примеру, в каком-нибудь органе после воспаления часть тканей гибнет. Фагоциты съедают погибшие клетки, а в зоне поражения прорастающие клетки эндотелия образуют новые капилляры, через которые в ткань выходят стволовые клетки и частично, увы, только частично, восстанавливают поврежденный орган. Так восстанавливаются все клетки, в том числе и нервные. Нервные клетки восстанавливаются!.. Это доказанный факт. Проблема не в том, как мы болеем. Важнее то, как мы выздоравливаем! Старят не годы, но болезни!

Регуляция свертывания крови. Эндотелий препятствует образованию тромбов в норме и активирует процесс свертывания крови при повреждении сосуда.

Эндотелий активно участвует в процессе местного воспаления – защитного механизма выживания. Если где-то в организме кое-что чужеродное порой начинает поднимать голову, то именно эндотелий начинает в этом месте пропускать из крови через стенку сосуда в ткань защитные антитела и лейкоциты.

Эти функции эндотелий осуществляет, выделяя разные биологически активные вещества. Но главной молекулой, вырабатываемой эндотелием, является NO – оксид азота. Именно открытие ключевой роли NO в регуляции сосудистого тонуса (другими словами – артериального давления) было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Здоровый эндотелий непрерывно вырабатывает NO, поддерживая нормальное давление в сосудах. Если количество NO снижается в результате недостаточности эндотелия – сосуды не могут адекватно расширяться и доставлять больше питательных веществ и кислорода в активно работающие органы.


NO химически нестабилен – он существует всего несколько секунд. Поэтому NO действует только там, где выделяется. И если где-то функции эндотелия нарушены, то другие – здоровые клетки эндотелия не могут компенсировать локальную эндотелиальную дисфункцию. Развивается локальная недостаточность кровоснабжения – ишемическая болезнь. Клетки органов гибнут и замещаются соединительной тканью. Прогрессирует старение органов, что рано или поздно проявляется болями в сердце, запорами, нарушением функции печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза и т. п. Эти процессы протекают медленно и зачастую незаметно для самого человека, однако резко ускоряются при любой болезни. Чем тяжелее протекает болезнь, тем массивнее повреждение тканей, тем, следовательно, больше необходимо восстанавливать.

Главной задачей медицины всегда было спасение жизни человеческой. Собственно, ради этого благородного дела мы поступали в мединститут, и этому нас учили и мы учили. Однако не менее важно обеспечить процесс восстановления после болезни, предоставить организму все необходимое. Если вы думаете, что антибиотики вылечивают человека от инфекции, то вы ошибаетесь. Эти препараты останавливают прогрессивное размножение бактерий. А излечение, т. е. уничтожение нежизнеспособного и восстановление того, что было, осуществляется клетками иммунной системы, клетками эндотелия и стволовыми клетками!


Чем лучше процесс будет обеспечен всем необходимым, тем полнее произойдет восстановление – в первую очередь кровоснабжения пораженной части органа. Именно для этого и создан препарат ЛонгаДНК. В его составе L-аргинин – источник NO, витамины обеспечивают обмен веществ внутри делящейся клетки, ДНК необходима для полноценности процесса деления клеток.

А что такое L-аргинин и ДНК и как они действуют?

L-аргинин – аминокислота, основной источник для образования оксида азота в клетках эндотелия сосудов, нервных клетках и макрофагах. NO играет главную роль в процессе расслабления гладкой мышцы сосудов, что приводит к снижению артериального давления, препятствует образованию тромбов. Огромное значение NO имеет для нормального функционирования нервной и иммунной систем.

На сегодняшний день экспериментально и клинически доказаны следующие эффекты L-аргинина:

Один из самых эффективных стимуляторов продукции гормона роста, позволяет поддерживать его концентрацию на верхних границах нормы, что способствует улучшению настроения, делает человека более активным, инициативным и выносливым. Многие геронтологи объясняют феномен долгожительства повышенным уровнем гормона роста у долгожителей.

Увеличивает скорость восстановления поврежденных тканей - ран, растяжений сухожилий, переломов костей.

Увеличивает мышечную и уменьшает жировую массу тела, эффективно помогая похудеть.

Эффективно усиливает выработку сперматозоидов, используется для лечения бесплодия у мужчин.

Играет существенную роль в процессах запоминания новой информации.

Является гепатопротектором – защитником, улучшающим функции печени.

Стимулирует активность макрофагов - клеток, защищающих организм от агрессии чужеродных бактерий.

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота – источник нуклеотидов для синтеза собственной ДНК в активно размножающихся клетках (эпителий желудочно-кишечного тракта, клетки крови, клетки эндотелия сосудов):

Мощно стимулирует клеточную регенерацию и восстановительные процессы, ускоряет заживление ран.

Обладает выраженным положительным влиянием на иммунную систему, усиливает фагоцитоз и местный иммунитет, за счет чего резко повышает устойчивость и невосприимчивость организма к инфекциям.

Восстанавливает и усиливает адаптационные возможности органов, тканей и организма человека в целом.

Конечно, у каждого человека в клетке собирается его собственная, уникальная ДНК, ее уникальность обеспечивается последовательностью нуклеотидов, и если чего-то, совсем чуть-чуть - пары нуклеотидов, не хватит или из-за нехватки одного из витаминов какой-нибудь элемент будет собран неправильно – вся работа насмарку! Дефектная клетка будет уничтожена! Для этого в организме существует специальный надзорный отдел иммунной системы. Вот для того, чтобы выздоровление проходило максимально эффективно, чтобы замедлить процесс старения, и создана ЛонгаДНК. ЛонгаДНК – это пища для эндотелия.

Здоровый эндотелий – здоровые сосуды. ЛонгаДНК!ЛонгаДНК – живите долго!

Есть еще несколько проявлений дисфункции эндотелия, которые никого не могут оставить равнодушным! Прежде всего – это гипертоническая болезнь и болезни вен. И еще – эректильная дисфункция. Раньше говорили – импотенция. Сейчас этот термин не употребляют, потому что процесс, в общем-то, обратим. Эректильная дисфункция – это звоночек с того света – все, дорогой товарищ, процесс пошел! Верною дорогой идете, прямо к инсульту или инфаркту миокарда! Об этом поговорим в следующих статьях.

С уважением, ваш Доктор Шубин"
 

Егор Гамаюн

Administrator
Команда форума
Автор темы #3
https://ru.wikipedia.org/wiki/Эндотелий

Эндотелий
Материал из Википедии — свободной энциклопедии


Строение артерии

Эндоте́лий — однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей.

Основные сведения
По современным представлениям, эндотелий — не просто барьер или фильтр. Эндотелий — активный эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем тканям. Эндотелий синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда. Чувствителен к химическим и анатомическим повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии (прилипанию) циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов.

Строение
Его клетки связаны мощными плотными соединениями, образование которых индуцируется контактом с астроцитами. Эндотелий представляет собой внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, отделяющую кровоток от более глубоких слоев сосудистой стенки. Это непрерывный монослой эпителиальных клеток, формирующих ткань, масса которой составляет у человека 1,5—2,0 кг. Эндотелий непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по всей площади человеческого организма.

Функции
Клетки эндотелия исполняют множество функций сосудистой системы, такие как:
Эндотелий выполняет в том числе и важнейшую барьерную иммунную функцию.

Заболевания

Заболевания, связанные с эндотелиальной дисфункцией:
 

Егор Гамаюн

Administrator
Команда форума
Автор темы #4
L-аргинин с точки зрения доказательной медицины

Бабушкина А В


Аминокислота L-аргинин — субстрат для синтеза оксида азота
Аргинин — условно незаменимая аминокислота, впервые выделен в 1886 г. E. Schulze и E. Steiger, а структура его установлена E. Schulze и E. Winterstein в 1897 г. Средний суточный уровень потребления L-аргинина составляет 5,4 г. Физиологическая потребность тканей и органов большинства млекопитающих в аргинине удовлетворяется его эндогенным синтезом и/или поступлением с пищей, однако для молодых особей и взрослых в условии стресса или болезни эта аминокислота становится эссенциальной. Аргинин служит необходимым предшественником для синтеза белков и многих биологически важных молекул, таких как орнитин, пролин, полиамины, креатин и агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека — быть субстратом для синтеза оксида азота (NO) (Visek W.J., 1986; Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; Böger R.H., 2007).
Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и транспортируется в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Часть L-аргинина, не метаболизировавшаяся в печени, используется как субстрат для продукции NO. Основным поставщиком эндогенного аргинина является обмен белка в организме, однако эндогенный синтез аргинина не играет важной роли в регуляции гомеостаза у здоровых взрослых людей (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; Böger R.H., 2007).
В физиологических условиях синтез NO из L-аргинина происходит с помощью ферментов NO-синтаз (NO-synthase — NOS), вторым продуктом реакции является L- цитруллин. NOS — единственный известный на данный момент фермент, использующий в этом процессе одновременно 5 кофакторов/простетических групп (флавинадениндинуклеотид, флавинмононуклеотид, гем, тетрагидробиоптерин и кальций/кальмодулин), являясь таким образом одним из наиболее регулируемых в природе ферментов (Bryan N.S. et al., 2009).
Существует несколько изоформ NOS, названных по типу клеток, где они были впервые выделены — нейрональная (nNOS, NOS I), эндотелиальная (eNOS, NOS III) и макрофагальная (iNOS, NOS II). еNOS и nNOS постоянно присутствуют в соответствующих клетках, то есть являются конститутивно экспрессируемыми. В сердечно- сосудистой системе еNOS в основном образуется в эндотелиоцитах, ее продукция поддерживается биохимическими стимулами, такими как ацетилхолин и брадикинин, а также в ответ на стимуляцию механорецепторов напряжением сдвига[1]. Активность eNOS напрямую коррелирует с концентрацией внутриклеточного кальция. еNOS отводится ведущая роль в обеспечении постоянного базисного уровня NO, который ассоциируют с реализацией механизмов локальной эндотелиальной цитопротекции и поддержанием сосудистого гомеостаза, физиологической регуляцией артериального давления (АД). Кроме того, еNOS выявлена и в других клетках и тканях, например в кардиомиоцитах, эритроцитах, мегакариоцитах, тромбоцитах (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006; Böger R.H., 2007; Gkaliagkousi E. et al., 2007).
іNOS в сосудистой сети присутствует не только в макрофагах, но и в лимфоцитах, эндотелиальных клетках, клетках гладких мышц или фибробластах, активируясь под воздействием бактериальных эндотоксинов и воспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли- α и интерлейкины). Активация іNOS не зависит от кальция, вызывая синтез NO в высоких концентрациях (до 1000 раз выше по сравнению с еNOS). В свою очередь, nNOS синтезирует NO в физиологических количествах преимущественно в качестве трансмиттера в головном мозге и периферической нервной системе, например в неадренергических нехолинергических автономных нервных волокнах. В настоящее время также представлены доказательства конститутивной экспрессии іNOS в некоторых тканях наряду с существованием индуцибельных форм еNOS и nNOS (Böger R.H., 2007; Bryan N.S. et al., 2009; Lubos E. et al., 2009).
Физиологическая роль оксида азота
NO играет важную роль в физиологии млекопитающих, обладая широким спектром биорегуляторного действия. Молекула NO является одной из наиболее мелких известных молекул — биологических мессенджеров. Благодаря химической простоте, эффекты NO могут регулироваться исключительно его концентрацией и стабильностью. NO легко проникает сквозь мембраны клеток, не нуждаясь в каналах или рецепторах. Инициированный NO сигнальный период достаточно короткий, поскольку NO быстро окисляется с переходом в нитриты и нитраты. Вот почему биологические эффекты NO ограничены местом его образования. Мишенью для NO в большинстве случаев является гемовая часть растворимой гуанилатциклазы. NO катализирует образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который и обусловливает большинство физиологических эффектов NO. Однако на сегодня известны и другие физиологические эффекты NO, независимые от активации гуанилатциклазы или даже NOS, включая посттрансляционную модификацию белков, липидов и других биомолекул. Другими возможными мишенями для NO являются растворимый аденозиндифосфат (АДФ)-рибозилирующий фермент и факторы транскрипции, через которые NO может непосредственно влиять на транскрипцию генов и трансляцию иРНК (Buhimschi I.A. et al., 1998; Марков Х.М., 2000; Bryan N.S. et al., 2009).
Мишени воздействия NO зависят от окружающих условий и количества производимого NO. Местный уровень NO детерминирован балансом между интенсивностью его синтеза или экзогенного образования и интенсивностью инактивации. Физиологическое действие NO варьирует от модуляции сосудистой системы до регуляции иммунных процессов (клеточно-опосредованный иммунитет, воздействие нейтрофильных гранулоцитов на патогенные микроорганизмы, неспецифическая иммунная защита) и контроля нейрональных функций (передача сигнала в неадренергических нехолинергических нейронах, синаптическая пластичность в центральной нервной системе, осцилляторная активность нейрональной сети, нейропротекция) (Степанов Ю.М. и соавт., 2004; Böger R.H., 2007; Lubos E. et al., 2009) (таблица).
Таблица. Роль NO в функционировании различных систем организма
(Степанов Ю.М. и соавт., 2004)
Функциональные системы организма
Физиологические реакции

Сердечно-сосудистая система
Релаксация кровеносных сосудов мозга, сетчатки глаза, сердца, легких, почек, кишечника, кавернозной ткани, мышцы сердца
Дыхательная система, пищеварительный и урогенитальный тракты
Релаксация гладкомышечной ткани трахеи, желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки
Центральная и периферическая нервные системы
Нейромодулирующая активность, определяющая долговременное потенцирование, формирование памяти, восприятие боли, зрительный анализ
Эндокринная система
Регуляция синтеза и секреции гормонов: инсулина, пролактина, тиреоидного гормона, паратиреоидного гормона, гормонов надпочечников, гормонов репродуктивного цикла
Система гемостаза
Регуляция взаимодействия лейкоцитов со стенками сосудов. Регуляция активности тромбоцитов
Иммунная система
Антипатогенные реакции, неспецифическая цитотоксичность, противоопухолевая защита, патогенез токсемий, отторжение трансплантата

Роль NO в поддержании сосудистого гомеостаза сводится к регуляции сосудистого тонуса, пролиферации и апоптоза, а также регуляции оксидантных процессов. Кроме того, NO присущи ангиопротекторные свойства (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006; Ельский В.Н. и соавт., 2008). NO также ответственен за противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование экспрессии молекул клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecules 1 — молекулы межклеточной адгезии 1-го типа), VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecules 1 — молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа) и тканевого фактора; ингибирование высвобождения хемокинов, таких как МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноцитарный хемотаксический фактор-1). Вдобавок, NO блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект (Chatterjee A., Catravas J.D., 2008).
Оксид азота — мощный периферический вазодилататор
За открытие роли NO как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad в 1998 г. была присуждена Нобелевская премия в области медицины и физиологии (Bryan N.S. et al., 2009).
Образовавшись в сосудистом эндотелии, NO связывается с трехвалентным железом гема цитохром С-оксидазы в митохондриях, регулируя определенные транскрипционные факторы, например индуцируемый гипоксией фактор-1 (hypoxia-inducible factor-1 — HIF-1), или быстро диффундирует в кровь. В просвете сосуда NO быстро поглощается эритроцитами, вступая в реакцию с двухвалентным железом гемовой части оксигемоглобина с формированием метгемоглобина и NO3-. NO также диффундирует в клетки гладких мышц сосудов, прилегающие к эндотелию, где модулирует активность гемсодержащей гуанилатциклазы. Этот фермент дефосфорилирует гуанозинтрифосфат с образованием цГМФ, который в свою очередь активирует К+-каналы и ингибирует вход ионов кальция в клетки гладких мышц путем непосредственного угнетения кальциевых каналов, а также активирует протеинкиназу, фосфорилирущую легкие цепи миозина и белки саркоплазматического ретикулума, способствуя секвестрации ионов кальция в саркоплазматической сети. Результатом является расслабление клеток гладких мыш, регулирующее таким образом диаметр сосуда согласно тканевым нуждам — процесс эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). NO, высвобожденный от донаторов, действует таким же образом, как и эндогенно продуцируемый. Способность гладкомышечных сосудистых клеток утилизировать NO, полученный экзогенно, называется эндотелийнезависимой вазодилатацией (Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Lubos E. et al., 2009).
Хотя внутриклеточная концентрация L- аргинина значительно выше по сравнению с плазмой крови или внеклеточной жидкостью, доказано, что внеклеточный L- аргинин может быстро захватываться эндотелиальными клетками для синтеза NO (Böger R.H., 2007). При низких концентрациях в плазме крови L-аргинин избирательно улучшает эндотелиальную функцию; при среднем уровне концентрации может оказывать прямую вазодилатацию вследствие стимуляции секреции инсулина и гормона роста; высокие уровни L- аргинина вызывают неспецифическую вазодилатацию (Yi J. et al., 2009)
Дефицит оксида азота как ключевое звено эндотелиальной дисфункции
По современным представлениям, эндотелий — не просто полупроницаемая мембрана, выстилающая внутреннюю поверхность сердца и сосудов, а диффузно рассеянный по всем тканям активный эндокринный орган, самый большой в организме (в теле человека средней массы тела содержится около одного триллиона эндотелиоцитов — 1,8 кг), способный к непрерывной продукции биологически активных веществ. Одной из основных функций эндотелия является сбалансированное выделение регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Эти вещества играют важную роль в организме, отвечая за регуляцию тонуса сосудов (секреция вазоактивных медиаторов), поддержание их анатомического строения (синтез и ингибирование факторов пролиферации), сохранение гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); участвуют в процессах местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов). Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки; тромбоцитарные факторы (серотонин, АДФ, тромбин); циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II, аденозин, гистамин); гипоксия. В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Для нормально функционирующего эндотелия характерно сбалансированное образование сосудосуживающих (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин Н2) и сосудорасширяющих (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, натрийуретический пептид С-типа и др.) субстанций (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Ельский В.Н. и соавт., 2008).
Наиболее выраженной сосудорасширяющей способностью обладает NO. NO как эндотелиальный фактор расслабления был открыт в 1980 г. — R.F. Furchgott и J.V. Zavadzki показали, что действие большинства веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется выделением NO из эндотелия. NO присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия по отношению к форменным элементам крови. При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, то есть формируется состояние, определяемое как эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Ельский В.Н. и соавт., 2008).
В развитии и прогрессировании заболеваний сосудов ключевым моментом является регуляция NOS и биодоступность субстратов или кофакторов (Chatterjee A., Catravas J.D., 2008). Местная доступность L- аргинина в качестве субстрата для NOS может быть снижена вследствие активности аргиназы, утилизирущей L- аргинин для производства мочевины и орнитина и таким образом конкурирующей с NOS за доступность субстрата. Различные исследования свидетельствуют, что индукция или активация аргиназы І или аргиназы ІІ ведет к нарушению продукции NO и, как следствие, к ЭД. Аккумуляция при различных патологических состояниях эндогенного ингибитора NOS асимметричного диметиларгинина (asymmetric dimethylarginine — ADMA) также нарушает образование NO. Установлена связь между повышенным уровнем ADMA и сердечно- сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Повышенный уровень ADMA наблюдается у пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией; резистентностью к инсулину, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, почечной недостаточностью и кардиальным синдромом Х (Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Böger R.H., 2007).
Патогенетическая роль дефицита оксида азота
Нарушение синтеза или функционирования NO в сосудистой системе — важный патогенетический фактор таких заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и диабетическая ангиопатия (Böger R.H., 2007). Осложнениями, связанными с дефицитом этого соединения, также являются острый инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, атеротромбоз, тромботическая микроангиопатия, тромбоэмболические цереброваскулярные заболевания, преэклампсия (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006).
ЭД рассматривается в настоящее время в качестве основного механизма формирования АГ. У больных с АГ нарушение NO-зависимого расслабления артерий может быть обусловлено несколькими механизмами: снижением продукции NO, ускоренной его деградацией и изменением цитоархитектоники сосудов. Наибольшее значение в снижении ЭЗВД придают внутриклеточному оксидативному стрессу — свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. Высокий риск возникновения церебральных осложнений у больных с АГ связывают именно с формированием ЭД, препятствующей адекватной регуляции мозгового кровотока. Нарушение ауторегуляции церебральной перфузии является предиктором развития энцефалопатии и транзиторных ишемических атак (ТИА) (Визир. В.А., Березин А.Е., 2000). У больных в острый период церебрального ишемического инсульта (ЦИИ) происходит снижение уровня NO2 — стабильного метаболита NO, что свидетельствует об участии эндотелийзависимых механизмов в патогенезе ЦИИ. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия прогрессирует при повышении клинической тяжести состояния больных ЦИИ (Малахов В.А., Завгородняя А.Н., 2007).
У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) одной из главных причин уменьшения ЭЗВД является гиперхолестеринемия, поскольку ускоряет апоптоз эндотелиоцитов и снижает синтез NO в эндотелии (Мовчан Е.А., 2008).
NO контролирует разнообразные легочные функции, такие как активность макрофагов, бронхоконстрикцию и дилатацию легочных артерий. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) наблюдается снижение уровня NO в легких. Одна из причин этого состояния — нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у пациентов с артериальной ЛГ отмечают ассоциацию снижения уровня L-аргинина с повышением активности аргиназы. Также нарушенный метаболизм ADMA в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень ADMA отмечается у пациентов с идиопатической артериальной ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ, а также артериальной ЛГ, ассоциированной с серповидноклеточной анемией или системным склерозом (Maarsingh Н. et al., 2008; Zakrzewicz D., Eickelberg O., 2009).
В связи с наличием огромного пула эндотелиальных клеток в капиллярах клубочков от функционального состояния эндотелия существенно зависит регуляция сосудистого тонуса в почках. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов. Перераспределение равновесия вазоактивных факторов в пользу вазоконстрикторов не только инициирует развитие нефросклероза, снижение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, но и провоцирует развитие АГ (Мовчан Е.А., 2008).
В клинической патофизиологии почек NO имеет особое значение. Имеются данные о постоянном синтезе NO в эндотелиальных и гладкомышечных клетках почечных сосудов, мезангиальных и эпителиальных канальцевых клетках, благодаря чему он играет важную роль в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, тубулогломерулярного баланса. Эти эффекты частично осуществляются путем взаимодействия NO с ренин-ангиотензиновой системой и другими биорегуляторами функций почек. Снижение продукции и функции NO, в частности в сосудистом эндотелии, тесно связано с патогенезом уменьшения почечной ткани вследствие поражения почек. Механизмы возникновения дефицита различны, включая уменьшение синтеза NO вследствие снижения концентрации или активности почечной кортикальной nNOSα, а также снижения уровня активных димеров еNOS вследствие деградации кофактора еNOS тетрагидробиоптерина; повышение циркулирующего количества ADMA (уровень ADMA в плазме крови коррелирует с тяжестью хронической болезни почек); ограничение доступности субстрата (L-аргинина) вследствие снижения его синтеза в почках или нарушения транспорта в клетку; нарушения почечной тубулярной регенерации аргинина; утилизация аргинина аргиназой; инактивация NO активными формами кислорода (reactive oxygen species — ROS). Кроме того, накопление конечных продуктов гликозилирования при прогрессировании болезней почек снижает доступ NO к его мишеням (Марков Х.М., 2000; Baylis C., 2008; Ohkita М. et al., 2009).
Физиологическая сосудистая адаптация к беременности (увеличение объема крови, минутного объема сердца и снижение сосудистой резистентности) сопровождается увеличением эндогенной продукции NO и повышением чувствительности к NO гладкомышечных клеток сосудов. Экспериментальные исследования показали роль усиления оксидативного стресса и снижения биодоступности таких вазодилататоров как NO в патогенезе сердечно-сосудистой дисфункции в период беременности; при преэклампсии в исследованиях in vitro установлено нарушение ЭЗВД изолированных пупочных артерий. При преэклампсии также отмечается повышенная концентрация в крови гемоглобина, который рассматривается как акцептор NO (Buhimschi I.A. et al., 1998; Gilbert J.S. et al., 2008).
Современные исследования эффективности аргинина как донатора оксида азота
Усиление продукции и высвобождения NO, вызванное L-аргинином, может действовать как антиоксидант и способствовать улучшению эндотелиальной функции у пациентов с гиперхолестеринемией. A.J. Maxwell и соавторы (2000) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 43 пациентов в возрасте 57±10 лет с гиперхолестеринемией и нарушением дилатации артерий, обусловленной кровотоком (flow-mediated dilation — FMD), установили позитивные изменения ЭЗВД при пероральном приеме 6–21 г/ сут L- аргинина. Вазодилататорная функция эндотелия улучшилась с 6,5±3 до 10±5%. В исследовании Н. Kawano и соавторов (2002) у 17 мужчин (средний возраст — 41,7 года) с гиперхолестеринемией после инфузии в течение 1 ч 30 г L- аргинина выявлено увеличение дилатации артерий, обусловленной кровотоком (с 3,92±0,58 до 7,27±0,53%; р<0,01), и снижение концентрации маркеров липидной пероксидации — веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (thiobarbituric acid reactive substances — TBARS) (с 7,74±0,46 до 5,71±0,35 нмоль/мл; р<0,01). S.G. West и соавторы (2005) в рандомизированном плацебо- контролируемом перекрестном исследовании с участием 16 пациентов среднего возраста с гиперхолестеринемией показали, что пероральный прием 12 г/ сут L- аргинина в течение 3 нед способствовал снижению диастолического АД (ДАД) на 1,9 мм рт. ст., уровня гомоцистеина в плазме крови на 2 мкмоль/ л и увеличению периода напряжения желудочков на 3,4 мс. Применение 1,5 г L- аргинина с симвастатином в дозе 20 мг/ сут в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 33 пациентов с гиперхолестеринемией обусловило значительное снижению уровня триглицеридов по сравнению с группой, принимавших только симвастатин (на 140,5±149,2 и на 56,1±85 мг/дл соответственно; р=0,048) (F. Schulze и соавт., 2009).
Окисленный холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) повышает экспрессию аргиназы и снижает уровень eNOS в эндотелиоцитах, приводя к уменьшению продукции NO. Улучшение эндотелиальной функции и снижение окисления ЛПНП у 31 пациента со стабильной ИБС на фоне перорального приема 10 г/ сут L- аргинина в течение 4 нед установлено в рандомизированном перекрестном исследовании W.H. Yin и соавторами (2005). Т. Lauer и соавторы (2008) показали увеличение минимального диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте с 0,98±0,06 до 1,14±0,07 мм (р<0,05) без воздействия на другие сегменты у пациентов с ИБС при применении инфузии 150 мкмоль/мин L-аргинина. Кровоток в постстенотическом сегменте увеличился на 24±3%. В рандомизированном перекрестном исследовании с участием 42 пациентов со стабильной стенокардией напряжения І–ІІ функционального класса (ФК) A.В. Созыкин и соавторы (2000) установили существенное улучшение эндотелиальной функции (с 5,0±2,9 до 7,8±4,1%), переносимости физической нагрузки и снижение агрегации тромбоцитов (у 17 пациентов из 20) в группе, получавшей 15 г/сут L-аргинина в течение 10 дней. А. Palloshi и соавторы (2004), обследовав 13 пациентов с микрососудистой стенокардией, принимавших 2 г L- аргинина 3 раза в сутки в течение 4 нед, отметили снижение ФК стенокардии, систолического АД (САД) в покое, улучшение качества жизни, повышение концентрации L- аргинина, цГМФ, соотношения L- аргинин/ADMA.
А. Jabłecka и соавторы (2004), обследовав 32 пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий ІІ и ІІІ стадии по Fontaine, установили существенное повышение уровня NO и общего антиоксидантного статуса (total antioxidant status — TAS) в связи с приемом в течение 28 дней L-аргинина в дозе 2 или 4 г 3 раза в сутки. В рандомизированном исследовании R.K. Oka и соавторов (2005) с участием 80 пациентов с поражением периферических артерий и перемежающейся хромотой, принимавших L- аргинин в дозе 3, 6 или 9 г/ сут в 3 приема в течение 12 нед, выявлена тенденция к увеличению скорости ходьбы. Большее увеличение дистанции ходьбы отмечено в группе, получавшей L- аргинин в дозе 3 г/сут. Препарат хорошо переносился, значительных неблагоприятных эффектов не отмечалось.
Старение и различные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии также ассоциированы с оксидативным стрессом и нарушением эндотелиальной функции. У лиц пожилого возраста с ССЗ отмечается ослабление дилатации плечевой артерии, обусловленной кровотоком, и снижение биодоступности NO. S.M. Bode-Böger и соавторы (2003) в проспективном двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании с участием 12 здоровых волонтеров в возрасте 73,8±2,7 года показали, что при пероральном приеме в течение 14 дней L-аргинина в дозе 8 г 2 раза в сутки значительно увеличивается (на 5,7±1,2%) дилатация артерии, обусловленная кровотоком, и нормализуется соотношение L-аргинин/ADMA (р<0,05). М.Р. Schlaich и соавторы (2007), обследовав 23 мужчин молодого возраста (средний возраст — 30±5 лет) группы высокого риска в отношении развития сердечно- сосудистой патологии (нарушение липидного обмена и повышенное АД), установили увеличение почечного плазмотока (на 123±64,4 мл/ мин в сравнении с 75,6±60,2 мл/ мин в контрольной группе) после инфузии 100 мг/ кг L- аргинина.
Курение снижает содержание NO за счет усиления оксидативного стресса, а также повышает адгезию моноцитов и восприимчивость ЛПНП к окислению. В рандомизированном плацебо- контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании с участием 12 здоровых курильщиков G. Siasos и соавторы (2009) установили, что прием 7 г L- аргинина 3 раза в сутки предотвращает индуцированное курением увеличение скорости распространения пульсовой волны между предплечьем и правой лодыжкой и индекса аугментации, а также снижает уровень sICAM-1 (растворимой формы молекулы межклеточной адгезии-1) в сыворотке крови.
Не менее интересен отечественный опыт применения L-аргинина: в Национальном научном центре «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины В.А. Слободским (2009) проведено исследование эффектов раствора L- аргинина аспартата для перорального применения — тивортин аспартат у 38 амбулаторных пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК. Препарат применяли по 15 мл (1,71 г) 2 раза в сутки в течение 2 мес в дополнение к традиционной терапии. Результаты исследования показали улучшение функции эндотелия, толерантности к физической нагрузке и качества жизни пациентов. Применение препарата достоверно улучшило ЭЗВД (с 3,35±0,48 до 6,24±0,41; p<0,01); увеличилось время до начала развития электрокардиографических признаков ишемии и/или начала возникновения боли при проведении проб с дозированной физической нагрузкой (с 7,18±0,64 до 9,62±0,61 мин; p<0,05); отмечено увеличение на 34% суммарной выполняемой работы (p<0,05). Применение нитроглицерина уменьшилось с 3,61±0,5 до 1,1±0,24 таблеток в сутки (p<0,01).
Влияние на почечную гемодинамику перорального приема 15 г/сут L-аргинина в течение 5 дней оценено в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием 17 пациентов в возрасте 56±12 лет с хронической застойной сердечной недостаточностью (СН) II–III ФК по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) G. Watanabe и соавторами (2000). Установлено повышение суточной экскреции цГМФ (с 0,8±0,5 до 1,4±1,1 мкмоль/сут; р<0,01) и суточного клиренса креатинина (с 125±42 до 150±43 мл/мин; р<0,05), а также снижение уровня эндотелина в плазме крови (с 3,1±0,8 до 2,5±0,6 пг/мл; р<0,05). Кроме того, отмечалось относительное повышение мочевой экскреции натрия и скорости клубочковой фильтрации в ответ на нагрузку раствором NaCl по сравнению с группой плацебо (47±12% по сравнению с 34±9% и 44±31% по сравнению с 22±29% соответственно; р<0,05).
В исследовании Е.А. Bocchi и соавторов (2000) с участием 7 пациентов (возраст — 39±8 лет) с тяжелой формой застойной СН внутривенное введение L- аргинина (в средней дозе 30,4±1,9 г) обусловило снижение частоты сердечных сокращений (с 88±15 до 80±16 уд./ мин; р<0,005), среднего системного АД (с 84±17 до 70±18 мм рт. ст.; р<0,007) и системного сосудистого сопротивления (с 24±8 до 15±6 ед. Вуда; р<0,003); увеличению минутного сердечного выброса (с 3,4±0,7 до 4,1±0,8 л/мин; р<0,009) и систолического объема крови (с 40±9 до 54±14 мл; р<0,008). В. Bednarz и соавторы (2004) установили повышение способности переносить физическую нагрузку (99±103 по сравнению с 70±99 с в группе плацебо) у пациентов (21 участник) с хронической застойной СН II–III ФК по NYHA после перорального приема 9 г/ сут L-аргинина в течение 7 дней.
Улучшение вызванной потоком крови ЭЗВД при приеме 6 г L-аргинина установлено J.P. Lekakis и соавторами (2002) в проспективном рандомизированном двойном слепом испытании с участием 35 пациентов с АГ. Прием L-аргинина значительно улучшил дилатацию плечевой артерии, обусловленную кровотоком (5,9±5,4% по сравнению с 1,7±3,4%; p=0,008).
Биодоступность NO снижается при инфаркте миокарда. В. Bednarz и соавторы (2005) в мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании с участием 792 пациентов (средний возраст — 64 года, 551 участник мужского пола), начавших через 24 ч после возникновения ИМ с элевацией сегмента ST пероральный прием L- аргинина в дозе 3 г 3 раза в сутки курсом 30 дней, выявили позитивную тенденцию в отношении возникновения значительных клинических событий (у 24% пациентов в сравнении с 27% группы плацебо). Терапия L- аргинином хорошо переносилась.
У пациентов с острым коронарным синдромом отмечается активация периферических Т- лимфоцитов, повышение уровня белков острой фазы и усиление оксидативного стресса. J. George и соавторы (2004), исследовав пациентов с нестабильной стенокардией, подвергшихся перкутанному коронарному вмешательству (ПКВ) со стентированием, выявили снижение системного роста активации периферических Т-лимфоцитов и маркеров оксидативного стресса, вызванных повреждением сосудистой стенки при проведении ПКВ, через 1 мес терапии L- аргинином в дозе 6 г/сут, начатой сразу же после установления стента. Р. Lucotti и соавторы (2009) в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 64 подвергшихся аортокоронарному шунтированию (АКШ) пациентов с ССЗ без СД 2-го типа, установили снижение уровня ADMA (р<0,01), показателей ЭД наряду с повышением уровня цГМФ (р<0,01), соотношения L-аргинин/ADMA (р<0,0001) при пероральном приеме в течение 6 мес L-аргинина в дозе 6,4 г/ сут. Также отмечалось повышение индекса чувствительности к инсулину (р<0,05) и уровня адипонектина (р<0,01), снижение уровней ИЛ-6 и МСР-1.
Одной из возможных причин неудач терапевтического ангиогенеза и клеточной терапии считается ЭД и снижение биодоступности NO. У пациентов с ИБС с одновременным поражением 3 сосудов и тяжелым диффузным поражением левой передней нисходящей артерии, подвергшихся АКШ, М. Ruel и соавторы (2008) выявили улучшение перфузии и сократимости передней стенки миокарда наряду с тенденцией к меньшему возникновению перфузионных дефектов после курса 10 инъекций сосудистого эндотелиального фактора роста в сочетании с пероральным приемом в течение 3 мес L- аргинина в дозе 6 г/ сут.
Эффект применения L-аргинина относительно реактивности церебральных сосудов на СО2 исследован С. Zimmermann и R.L. Haberl (2003), установивших существенное повышение вазомоторной реактивности (с 42±8 до 52±14%; р=0,005) после инфузии 30 г L- аргинина у 22 пациентов с факторами риска ССЗ и нарушением вазомоторной реактивности (<50%) при отсутствии экстра- или интракраниальных стенозов. В исследовании 2004 г. C. Zimmermann и соавторы установили увеличение средней скорости кровотока на 28±10% по сравнению с 22±10% в группе контроля после инфузии 30 г L- аргинина у 55 пациентов (средний возраст — 63±8,5 лет) с факторами риска ССЗ. Причем у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе выявлен более сильный ответ на L-аргинин по сравнению с пациентами без предшествующих цереброваскулярных событий. М. Okamoto и соавторы (2001), обследовав 20 пациентов пожилого возраста (средний возраст — 70,2±2,8 лет), установили снижение среднего АД и увеличение скорости мозгового кровотока после внутривенной инфузии 500 мг/ кг L-аргинина монохлорида в течение 30 мин.
В последнее время проведено несколько исследований эффективности L-аргинина при наследственных синдромах, сопровождающихся развитием инсульта. Так, Y. Toribe и соавторы (2007) при внутривенном применении L-аргинина (0,5 г/кг массы тела) через 5 ч после начала эпилептического статуса у пациентки с синдромом MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike episodes — митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды) установили уменьшение патологических энцефалографических изменений, укорочение длительности эпистатуса; отмечалось быстрое клиническое восстановление с меньшим периодом госпитализации. F. Moutaouakil и соавторы (2009) сообщают о полном и быстром исчезновении инсультоподобных эпизодов у ребенка в возрасте 12 лет с синдромом MELAS после перорального применения L-аргинина в дозе 0,4 мг/ кг массы тела в сутки.
N. Nagaya и соавторы (2001) установили позитивный эффект L-аргинина на гемодинамику и способность переносить физическую нагрузку у пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией, принимавших перорально L- аргинин 0,5 г/10 кг массы тела 3 раза в сутки в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании (19 участников). Установлено значительное повышение концентрации L- цитруллина в плазме крови, указывающее на усиление продукции NO, снижение на 9% среднего легочного артериального давления (с 53±4 до 48±4 мм рт. ст.; р<0,05) и на 16% — резистентности легочных сосудов (с 14,8±1,5 до 12,4±1,4 ед. Вуда; р<0,05), а также умеренное снижение системного АД (с 92±4 до 87±3 мм рт. ст.; р<0,05). Применение L- аргинина в течение 1 нед привело к незначительному повышению максимального потребления кислорода (с 831±88 до 896±92 мл/мин; р<0,05) и значительному снижению наклона кривой зависимости минутной вентиляции от продукции углекислого газа (VE/VCO2 slope) (с 43±4 до 37±3; р<0,05).
Эффективность применения L-аргинина при осложненном течении беременности установлена в нескольких исследованиях. F. Facchinetti и соавторы (2007), обследовав 28 пациенток с преэклампсией и 46 пациенток с гестационной гипертензией, рандомизированных в группы плацебо или внутривенного введения 20 г/сут L-аргинина в течение 5 дней с последующим пероральным приемом в дозе 4 г/сут в течение 2 нед, выявили значительное снижение САД и ДАД через 6 дней после лечения в группе, получавших L-аргинин. Также отмечена тенденция к пролонгированию беременности. В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 61 беременной с преэклампсией, получавшей стандартизированную диету с пониженным содержанием азота и L- аргинин 3 г/ сут в течение 3 нед в дополнение к стандартной терапии, К. Rytlewski и соавторы (2005) установили значительное снижение уровней САД (до 134,2±2,9 по сравнению с исходным уровнем 143,1±2,8 мм рт. ст.; р<0,01), ДАД (до 81,6±1,7 по сравнению с исходным уровнем 86,5±0,9 мм рт. ст.; р<0,01), среднего АД (до 101,8±1,5 по сравнению с исходным уровнем 108,0±1,2 мм рт. ст.; р<0,01) на фоне повышения суточной экскреции метаболитов NO (NO2— и NO3-) и уровня L- цитруллина в плазме крови. I. Neri и соавторы (2006) отметили снижение САД и ДАД после внутривенного введения 20 г L- аргинина 62 беременным (возраст — 16–45 лет) на сроке 24–36 нед с гестационной гипертензией (32,2% получали антигипертензивное лечение до начала исследования). L- аргинин хорошо переносился.
L-аргинин способствует внутриутробному росту плода за счет увеличения продукции NO и улучшения кровообращения в пупочной артерии. В рандомизированном плацебо- контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием 83 беременных с преэклампсией К. Rytlewski и соавторы (2006) установили значительное снижение индекса пульсации пупочной артерии у пациенток, получавших в дополнение к стандартной терапии L- аргинин 3 г/ сут, начиная с 3-й недели терапии. Терапия L- аргинином способствовала существенному повышению индекса пульсации средней мозговой артерии и церебро-плацентарного коэффициента. Продолжительность беременности и оценка новорожденных по шкале Апгар также была выше в группе лечения. N. Zhang и соавторы (2007), исследовав 25 беременных с гестационной гипертензией и внутриутробной задержкой роста плода (ВЗРП), получавших L- аргинин в дополнение к стандартной терапии, установили заметное снижение систоло- диастолического соотношения, пульсового индекса и индекса резистентности. Содержание NO в крови матери и плода было значительно выше, чем в группе, получавшей только стандартную терапию. Масса тела новорожденных от матерей, получавших L- аргинин, была на уровне контрольной группы (2,9±0,3 по сравнению с 3±0,3 кг; р=0,18) и существенно выше, чем в группе стандартной терапии (2,7±0,3 кг; р=0,006). Эти данные дополняют результаты исследования Р. Sieroszewski и соавторов (2004), назначавших перорально 3 г/сут L-аргинина в течение 20 дней 78 беременным с установленной ВЗРП: в группе получавших L-аргинин отмечалась большая масса тела новорожденного (средняя масса тела — 2823 г по сравнению с 2495 г в группе не применявших L-аргинин; р=0,027), доля новорожденных с задержкой внутриутробного развития была меньше (29% по сравнению с 73% в группе не получавших лечение L- аргинином). X.M. Xiao и L.P. Li (2005), обследовав 30 беременных с асимметричной формой ВЗРП, установили, что применение L- аргинина в дополнение к стандартной терапии обусловило значительное повышению уровня NO2— и NO3— в сыворотке крови матери (р<0,01) и массы тела новорожденного (р<0,05) по сравнению с группой пациенток, получавших только стандартную терапию.
Таким образом, результаты многочисленных исследований последних лет, которые мы попытались обобщить в данной работе, свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения свойств L-аргинина как активного донатора NO в клинической практике при разнообразной патологии.
[1] Напряжение сдвига (shear stress) — сила потока крови, тангенциально направленная к эндотелиальной поверхности кровеносного сосуда (Paszkowiak J.J., Dardik А., 2003).

Ссылки
  • 1. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. (2004) Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. Фарматека, 6(84): 62–72.
  • 2. Визир В.А., Березин А.Е. (2000) Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения. Укр. мед. часопис, 4(18): 23–33 (http://www.umj.com.ua/rus/article/2097; http://www.umj.com.ua/archive/18/pdf/1056_rus.pdf).
  • 3. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. (2008) Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции. Consilium medicum Ukraina, 11: 38–40.
  • 4. Гуревич М.А., Стуров Н.В. (2006) Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции. Трудный пациент, 3: 23–29.
  • 5. Ельский В.Н., Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Салахова А.М. (2008) Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний. Журн. АМН України, 14(1): 51–62.
  • 6. Малахов В.А., Завгородняя А.Н. (2007) Система оксида азота при церебральном ишемическом инсульте: некоторые патогенетические аспекты. Укр. мед. часопис, 2(58): 97–100 (http://www.umj.com.ua/article/290; http://www.umj.com.ua/archive/58/pdf/149_rus.pdf).
  • 7. Марков Х.М. (2000) Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. Рос. вестн. перинатол. и педиатр., 4: 43–47.
  • 8. Мовчан Е.А. (2008) Дисфункция эндотелия и тромбоцитов при хронической болезни почек: новый взгляд на старую проблему нарушений в системе гемостаза у больных гломерулонефритом. Бюллетень сибирской медицины, Приложение 2: 88–96.
  • 9. Слободський В.А. (2009) Досвід застосування препарату Тівортін® аспартат при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження. Укр. мед. часопис, 5(73): 40–43 (http://www.umj.com.ua/article/2865; http://www.umj.com.ua/archive/73/pdf/1511_ukr.pdf).
  • 10. Созыкин А.В., Ноева Е.А., Балахонова Т.В. и др. (2000) Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Тер. архив, 72(8): 24–27.
  • 11. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. (2004) Аргинин в медицинской практике. Журн. АМН України, 10(1): 340–352.
  • 12. Baylis C. (2008) Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 294: 1–9.
  • 13. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Gebalska J. et al. (2004) L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure. Kardiol. Pol., 60(4): 348–353.
  • 14. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Maciejewski P. et al. (2005) Efficacy and safety of oral L-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial. Kardiol. Pol., 62(5): 421–427.
  • 15. Bocchi E.A., Vilella de Moraes A.V., Esteves-Filho A. et al. (2000) L-arginine reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure. Clin. Cardiol., 23(3): 205–210.
  • 16. Bode-Böger S.M., Muke J., Surdacki A. et al. (2003) Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years. Vasc. Med., 8(2): 77–81.
  • 17. Böger R.H. (2007) The pharmacodynamics of L-arginine. J. Nutr., 137: 1650S–1655S.
  • 18. Bryan N.S., Bian K., Murad F. (2009) Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development. Frontiers in Bioscience, 14: 1–18.
  • 19. Buhimschi I.A., Saade G.R., Chwalisz K., Garfield R.E. (1998) The nitric oxide pathway in pre-eclampsia: pathophysiological implications. Human Reproduction Update, 4(1): 25–42.
  • 20. Chatterjee A., Catravas J.D. (2008) Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation. Vascul. Pharmacol., 49(4–6): 134–140.
  • 21. Facchinetti F., Saade G.R., Neri I. et al. (2007) L-arginine supplementation in patients with gestational hypertension: a pilot study. Hypertens Pregnancy, 26(1): 121–130.
  • 22. George J., Shmuel S.B., Roth A. et al. (2004) L-arginine attenuates lymphocyte activation and anti-oxidized LDL antibody levels in patients undergoing angioplasty. Atherosclerosis, 174(2): 323–327.
  • 23. Gilbert J.S., Nijland M.J., Knoblich P. (2008) Placental ischemia and cardiovascular dysfunction in preeclampsia and beyond: making the connections. Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 6(10): 1367–1377.
  • 24. Gkaliagkousi E., Ritter J., Ferro A. (2007) Platelet-derived nitric oxide signaling and regulation. Circ. Res., 101(7): 654–662.
  • 25. Gornik H.L., Creager M.A. (2004) Arginine and endothelial and vascular health. J. Nutr., 134: 2880S–2887S.
  • 26. Jabłecka A., Checiński P., Krauss H. et al. (2004) The influence of two different doses of L-arginine oral supplementation on nitric oxide (NO) concentration and total antioxidant status (TAS) in atherosclerotic patients. Med. Sci. Monit., 10(1): CR29–32.
  • 27. Kawano H., Motoyama T., Hirai N. et al. (2002) Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress. Atherosclerosis, 161(2): 375–380.
  • 28. Lauer T., Kleinbongard P., Rath J. et al. (2008) L-arginine preferentially dilates stenotic segments of coronary arteries thereby increasing coronary flow. J. Intern. Med., 264(3): 237–244.
  • 29. Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G. et al. (2002) Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. Int. J. Cardiol., 86(2–3): 317–323.
  • 30. Lubos E., Handy D.E., Loscalzo J. (2009) Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis. Front. Biosci., 13: 5323–5344.
  • 31. Lucotti P., Monti L., Setola E. et al. (2009) Oral L-arginine supplementation improves endothelial function and ameliorates insulin sensitivity and inflammation in cardiopathic nondiabetic patients after an aortocoronary bypass. Metabolism, 58(9): 1270–1276.
  • 32. Maarsingh Н., Pera Т., Meurs Н. (2008) Arginase and pulmonary diseases. Naunyn-Schmiedberg’s Arch. Pharmacol., 378: 171–184.
  • 33. Maxwell A.J., Anderson B., Zapien M.P., Cooke J.P. (2000) Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is reversed by a nutritional product designed to enhance nitric oxide activity. Cardiovasc. Drugs Ther., 14(3): 309–316.
  • 34. Moutaouakil F., El Otmani H., Fadel H. et al. (2009) L-arginine efficiency in MELAS syndrome. A case report. Rev. Neurol. (Paris), 165(5): 482–485.
  • 35. Nagaya N., Uematsu M., Oya H. et al. (2001) Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163(4): 887–891.
  • 36. Neri I., Jasonni V.M., Gori G.F. et al. (2006) Effect of L-arginine on blood pressure in pregnancy-induced hypertension: a randomized placebo-controlled trial. J. Matern. Fetal Neonatal. Med., 19(5): 277–281.
  • 37. Ohkita М., Takaoka М., Matsumura Y. (2009) Drug discovery for overcoming chronic kidney disease (CKD): the endothelin ETB receptor / nitric oxide system functions as a protective factor in CKD. J. Pharmacol. Sci., 109: 7–13.
  • 38. Oka R.K., Szuba A., Giacomini J.C., Cooke J.P. (2005) A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease. Vasc. Med., 10(4): 265–274.
  • 39. Okamoto M., Etani H., Yagita Y. et al. (2001) Diminished reserve for cerebral vasomotor response to L-arginine in the elderly: evaluation by transcranial Doppler sonography. Gerontology, 47(3):131–135.
  • 40. Palloshi A., Fragasso G., Piatti P. et al. (2004) Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries. Am. J. Cardiol., 93(7): 933–935.
  • 41. Paszkowiak J.J., Dardik А. (2003) Arterial wall shear stress: observations from the bench to the bedside. Vascular and Endovascular Surgery, 37(1): 47–57.
  • 42. Ruel M., Beanlands R.S., Lortie M. et al. (2008) Concomitant treatment with oral L-arginine improves the efficacy of surgical angiogenesis in patients with severe diffuse coronary artery disease: the Endothelial Modulation in Angiogenic Therapy randomized controlled trial. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 135(4): 762–770.
  • 43. Rytlewski K., Olszanecki R., Korbut R., Zdebski Z. (2005) Effects of prolonged oral supplementation with l-arginine on blood pressure and nitric oxide synthesis in preeclampsia. Eur. J. Clin. Invest., 35(1): 32–37.
  • 44. Rytlewski K., Olszanecki R., Lauterbach R. et al. (2006) Effects of oral L-arginine on the foetal condition and neonatal outcome in preeclampsia: a preliminary report. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 99(2): 146–152.
  • 45. Schlaich M.P., Oehmer S., Schneider M.P. et al. (2007) Effects of nitric oxide synthase inhibition and L-arginine on renal haemodynamics in young patients at high cardiovascular risk. Atherosclerosis, 192(1): 155–160.
  • 46. Schulze F., Glos S., Petruschka D. et al. (2009) L-Arginine enhances the triglyceride-lowering effect of simvastatin in patients with elevated plasma triglycerides. Nutr. Res., 29(5): 291–297.
  • 47. Siasos G., Tousoulis D., Vlachopoulos C. et al. (2009) The impact of oral L-arginine supplementation on acute smoking-induced endothelial injury and arterial performance. Am. J. Hypertens., 22(6): 586–592.
  • 48. Sieroszewski P., Suzin J., Karowicz-Bilińska A. (2004) Ultrasound evaluation of intrauterine growth restriction therapy by a nitric oxide donor (L-arginine). J. Matern. Fetal Neonatal Med., 15(6): 363–366.
  • 49. Toribe Y., Tominaga K., Ogawa K., Suzuki Y. (2007) Usefulness of L-arginine infusion for status epilepticus in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes. No To Hattatsu., 39(1): 38–43.
  • 50. Visek W.J. (1986) Arginine needs, physiological state and usual diets. A reevaluation. J. Nutr., 116: 36–46.
  • 51. Watanabe G., Tomiyama H., Doba N. (2000) Effects of oral administration of L-arginine on renal function in patients with heart failure. J. Hypertens., 18(2): 229–234.
  • 52. West S.G., Likos-Krick A., Brown P., Mariotti F. (2005) Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men. J. Nutr., 135(2): 212–217.
  • 53. Wu G., Morris S.M. Jr. (1998) Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem. J., 336: 1–17.
  • 54. Xiao X.M., Li L.P. (2005) L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction. Int. J. Gynaecol. Obstet., 88(1): 15–18.
  • 55. Yi J., Horky L.L., Friedlich A.L. et al. (2009) L-Arginine and Alzheimer’s disease. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 3: 211–238.
  • 56. Yin W.H., Chen J.W., Tsai C. et al. (2005) L-arginine improves endothelial function and reduces LDL oxidation in patients with stable coronary artery disease. Clin. Nutr., 24(6): 988–997.
  • 57. Zakrzewicz D., Eickelberg O. (2009) From arginine methylation to ADMA: A novel mechanism with therapeutic potential in chronic lung diseases. BMC Pulmonary Medicine, 9: 5.
  • 58. Zhang N., Xiong A.H., Xiao X., Li L.P. (2007) Effect and mechanism of L-arginine therapy for fetal growth retardation due to pregnancy-induced hypertension. Nan. Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 27(2): 198–200.
  • 59. Zimmermann C., Haberl R.L. (2003) L-arginine improves diminished cerebral CO2 reactivity in patients. Stroke, 34(3): 643–647.
  • 60. Zimmermann C., Wimmer M., Haberl R.L. (2004) L-arginine-mediated vasoreactivity in patients with a risk of stroke. Cerebrovasc. Dis., 17(2–3): 128–133.
 
Сверху